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潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因尚不明確，目前被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為“現(xiàn)代難治病”。西醫(yī)對于本病的藥物治療手段主要為激素、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等，但長期服用對肝、腎毒性較大，并可導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下。從中醫(yī)的角度來看，UC屬于“痢疾”“泄瀉”“便血”等范疇，隨著病情發(fā)展還會出現(xiàn)諸如由虛轉(zhuǎn)實(shí)、由寒轉(zhuǎn)熱，或虛中夾實(shí)、寒熱錯雜等病機(jī)的轉(zhuǎn)化?！稘冃越Y(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017)》根據(jù)其復(fù)雜多樣的病因病機(jī)對UC進(jìn)行了辨證分型，針對不同證型UC的辨證論治更符合對該病的中醫(yī)治療策略。在與UC相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)研究中，最常用的化學(xué)造模誘導(dǎo)劑包括2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）和葡聚糖硫酸鈉（DSS）。上述造模方式僅可建立動物的結(jié)腸炎癥模型，但符合中醫(yī)證候特點(diǎn)的UC動物模型建立方法的報(bào)道較少。

在現(xiàn)有與上述證型相關(guān)的研究中，多涉及濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾虛濕困證和肝郁脾虛證等，而對于寒熱錯雜證型UC模型的研究較少。“寒熱錯雜證”是一種機(jī)體同時出現(xiàn)寒象與熱象的證候，寒熱錯雜型UC既常見于單獨(dú)證型，又揭示了UC疾病本身的錯綜復(fù)雜，且UC的總病機(jī)與寒熱錯雜、氣滯血瘀相關(guān)。對“寒熱錯雜型UC”這一重要分型的研究現(xiàn)狀，限制了該分型UC的病因病機(jī)、中藥藥效和中醫(yī)治療手段的研究，故基于病證結(jié)合特點(diǎn)，細(xì)化寒熱錯雜型UC動物模型的相關(guān)操作，將有利于相關(guān)的辨病分析與辨證研究。

烏梅丸是《傷寒論》中治療基本病機(jī)為“寒熱錯雜，上熱下寒”厥陰病的中藥方劑。有研究顯示，烏梅丸對大承氣湯與TNBS/乙醇混合液聯(lián)合建立的寒熱錯雜型UC具有良好的治療作用。從以方測證的角度反觀，大承氣湯與TNBS/乙醇聯(lián)合可成功誘導(dǎo)寒熱錯雜證UC的產(chǎn)生，但上述模型研究中缺乏對“寒熱錯雜證”的實(shí)驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)研究，包括具體的造模周期、造模劑量等參數(shù)。因此，本研究擬以寒熱錯雜型UC的中醫(yī)病證結(jié)合模型為研究對象，以相關(guān)客觀寒/熱指標(biāo)和炎癥指標(biāo)為依據(jù)，在“虛寒證”基礎(chǔ)上繼續(xù)復(fù)制UC疾病模型，并對不同造模組的結(jié)果進(jìn)行綜合評價(jià)，優(yōu)選寒熱錯雜型UC大鼠模型的最佳造模方案，進(jìn)而為相關(guān)動物模型研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

分組與造模

48只大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機(jī)分為6組，包括空白組、大承氣湯組及4個模型組（模型1～4組），每組8只?？瞻捉M全程給予氯化鈉溶液（9 g/L）灌胃（10 mL/kg）。

根據(jù)文獻(xiàn)方法制備大承氣湯，即取酒大黃12 g、厚樸15 g（去皮）、炙枳實(shí)12 g、芒硝9 g，加10倍量水將除酒大黃外的飲片浸泡30 min，煎煮30 min后加入大黃繼續(xù)煎煮10min，過濾；藥渣再加5倍量水煎煮30 min，過濾，將兩次藥液合并后濃縮至1 g/mL（以大黃計(jì)）。本研究所用飲片均根據(jù)《中華人民共和國藥典（2020年版）：一部》進(jìn)行質(zhì)量檢查，均為合格飲片。

造模第1階段（第1～10天）：除空白組給予氯化鈉溶液（9 g/L）灌胃（10 mL/kg）外，其余各組給予大承氣湯灌胃10 d(10 mL/kg）誘導(dǎo)虛寒證模型。大承氣湯組10 d后禁食不禁水24 h，麻醉后進(jìn)行腹主動脈取血，并取材；模型1～4組10 d后行UC造模。

造模第2階段（第11～18天）：實(shí)驗(yàn)第11天，空白組大鼠正常進(jìn)食、飲水，模型1～4組大鼠采用異氟烷吸入麻醉，將聚乙烯管頂端涂適量石蠟油，插至大鼠結(jié)腸內(nèi)距肛門口約8 cm處；隨后模型1～4組大鼠分別給予TNBS(70 mg/kg）與體積分?jǐn)?shù)50%乙醇（1∶1）混合液、TNBS(50 mg/kg）與體積分?jǐn)?shù)50%乙醇（1∶1）混合液、TNBS(70 mg/kg）與體積分?jǐn)?shù)25%乙醇（1∶1）混合液、TNBS(50 mg/kg）與體積分?jǐn)?shù)25%乙醇（1∶1）混合液緩慢灌腸。灌腸完畢后夾住大鼠肛門，將大鼠頭朝下懸掛5 min，再平躺5 min，至其自然清醒后恢復(fù)自由進(jìn)食、飲水。各組造模過程見圖1。

在大承氣湯誘導(dǎo)“虛寒證”模型的基礎(chǔ)上，乙醇濃度對UC造模成功與否有較大影響。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究比較可知，采用TNBS溶液（劑量70 mg/kg）與體積分?jǐn)?shù)50%乙醇溶液按1∶1混勻制得的TNBS/乙醇混合液的造模效果更優(yōu)，可成功建立寒熱錯雜型UC大鼠模型。該模型以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為支撐，中醫(yī)證候與經(jīng)典UC方法相結(jié)合，獲得的符合病證結(jié)合特點(diǎn)的寒熱錯雜型UC模型，可為相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究動物模型的建立提供參考，應(yīng)用于中醫(yī)藥相關(guān)干預(yù)手段作用研究。值得關(guān)注的是，該病證結(jié)合動物模型模擬的是寒熱錯雜型UC，其病機(jī)是人體飲食不節(jié)、苦寒太過、傷及脾胃，使得脾虛不運(yùn)、脾陽不升、氣機(jī)失調(diào)，在該動物模型上進(jìn)行藥效評價(jià)時應(yīng)加以辨別。此外，臨床實(shí)踐中在疾病的發(fā)展過程中可能出現(xiàn)證型上的相互轉(zhuǎn)化，且中醫(yī)證候的動物模型不易采集“舌象、脈象”等體征信息及對病灶感受的問診反饋，病證結(jié)合UC動物模型仍需進(jìn)一步的探索和完善。

Source: 上海中醫(yī)藥雜志. 2024, 58 (08)，基于病證結(jié)合特點(diǎn)構(gòu)建寒熱錯雜型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究，DOI：10.16305/j.1007-1334.2024.2311068