TEL:17312606166（魏經(jīng)理）
美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
17312606166
摘要：N-異丙基-N-苯基-1,4-苯二胺（IPPD）是世界范圍內(nèi)普遍使用的抗氧化劑，是輪胎橡膠中的添加劑，容易排放到周?chē)h(huán)境中。目前，尚未有關(guān)于IPPD對(duì)魚(yú)類(lèi)亞急性毒性的研究。使用斑馬魚(yú)胚胎（受精后2小時(shí)）暴露于0、0.0012、0.0120和0.1200 mg/L的濃度的IPPD 5天以研究其對(duì)胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH/IGF）和下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸的破壞的毒性效應(yīng)。結(jié)果表明，IPPD暴露降低了斑馬魚(yú)的孵化率，削弱了運(yùn)動(dòng)能力，減少體長(zhǎng)，并導(dǎo)致斑馬魚(yú)胚胎出現(xiàn)多種畸形。斑馬魚(yú)幼體暴露于IPPD后，GH/IGF和HPT軸相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生改變。同時(shí)，IPPD顯著降低了仔魚(yú)體內(nèi)甲狀腺素（T4）和3,5,3′-三碘甲狀腺原氨酸（T3）的含量，表明HPT軸處于紊亂狀態(tài)。此外，IPPD 的治療降低了超氧化物歧化酶 (SOD) 和過(guò)氧化氫酶 (CAT) 的酶活性以及谷胱甘肽 (GSH) 的水平。而暴露于IPPD后丙二醛（MDA）的含量升高。本研究表明，IPPD誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起發(fā)育毒性，并破壞斑馬魚(yú)的GH/IGF和HPT軸，這可能導(dǎo)致發(fā)育障礙和生長(zhǎng)抑制。
關(guān)鍵詞：斑馬魚(yú) IPPD 生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH/IGF）軸 下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸 氧化應(yīng)激
簡(jiǎn)介：橡膠抗氧劑是添加到橡膠及其制品中的一種添加劑，具有抑制氧化、耐熱或耐光、防止老化的作用，從而延長(zhǎng)制品的貯存期和使用壽命。由于輪胎的磨損，這些抗氧化劑及其化合物很容易隨路面雨水釋放到水體中。相關(guān)研究報(bào)告稱(chēng)，當(dāng)銀鮭向上游遷徙并產(chǎn)卵時(shí)，每年有90%的鮭魚(yú)突然死亡。如果碰巧遇到大雨，它會(huì)加快鮭魚(yú)的死亡時(shí)間，大量鮭魚(yú)將在短短幾個(gè)小時(shí)內(nèi)死亡。研究人員認(rèn)為，這與輪胎生產(chǎn)過(guò)程中添加的抗氧劑6PPD產(chǎn)生的化合物N-(1,3-二甲基丁基)-N'-苯基-對(duì)苯二胺(6PPD)-醌密切相關(guān)。根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)，橡膠抗氧劑可以分為不同的種類(lèi)，其中芳香族仲胺（Ar-SAs）是最常用的一種。就化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化而言，Ar SA可分為取代二苯胺（S-DPAs）和取代對(duì)苯二胺（S-PPD）。后者是橡膠工業(yè)中最有效和最常用的抗氧化劑和抗臭氧劑。N-異丙基-N-苯基-1,4-苯二胺（IPPD）和6PPD都是抗氧化劑的芳香族仲胺（Ar-SAs），也是使用最廣泛的輪胎抗氧化劑。橡膠釋放到廢水中是非常令人擔(dān)憂(yōu)的，因?yàn)樗d污染物會(huì)影響人類(lèi)和動(dòng)物的健康以及我們的自然生態(tài)系統(tǒng)。IPPD用作橡膠中的抗氧化劑，主要用于汽車(chē)輪胎，世界上IPPD的年產(chǎn)量為10000–15000噸。IPPD 的 log 辛醇-水分配系數(shù) (log Kow) 值為 3.88，在2～16h的不同純度水中測(cè)定了IPPD的半衰期值。很少有研究關(guān)注IPPD的毒性，其在環(huán)境中的水平尚不清楚。迄今為止，有關(guān) IPPD 毒性的信息很少見(jiàn)。 沒(méi)有關(guān)于人類(lèi)急性吸入或口服暴露IPPD后影響的數(shù)據(jù)。在兩項(xiàng)簡(jiǎn)要報(bào)告的研究中，大鼠經(jīng)口IPPD途徑具有中等毒性，而家兔經(jīng)皮途徑具有極低毒性。IPPD是動(dòng)物和人類(lèi)的皮膚致敏劑。體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞誘變?cè)囼?yàn)表明，IPPD具有誘發(fā)染色體畸變的潛力。根據(jù)急性毒性結(jié)果，虹鱒魚(yú)和黑頭鰷魚(yú)的 96 h 致死濃度 50 (LC50) 為 0.34 至 0.43 mg/L。并且沒(méi)有關(guān)于 IPPD 對(duì)魚(yú)類(lèi)的亞急性影響的信息。 IPPD是否對(duì)水生生物有明顯的發(fā)育毒性尚不清楚。雖然生長(zhǎng)和發(fā)育是復(fù)雜的遺傳和分子相互作用的結(jié)果，因此是各種因素的組合，但魚(yú)類(lèi)的幾乎所有主要生理過(guò)程，包括能量平衡、免疫功能、繁殖以及主要生長(zhǎng)，都受生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH/IGF）軸的調(diào)節(jié)。因此，生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸作為魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子引起了廣泛關(guān)注。此外，甲狀腺激素（THs）在體細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝、孵化后變態(tài)和行為控制中起著至關(guān)重要的作用。甲狀腺激素的合成、分泌、運(yùn)輸和代謝受下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸的調(diào)節(jié)。眾所周知，沒(méi)有健康的生理功能，魚(yú)就無(wú)法生長(zhǎng)。 含有抗氧化酶和非酶抗氧化劑的抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)魚(yú)類(lèi)的生長(zhǎng)性能也起著重要作用。在這項(xiàng)研究中，斑馬魚(yú)胚胎暴露于不同濃度的 IPPD 以觀察發(fā)育和生長(zhǎng)毒性。 定量測(cè)定主要影響生長(zhǎng)發(fā)育的GH/IGF和HPT軸所涉及的激素和基因表達(dá)的變化。并檢測(cè)到參與抗氧化防御系統(tǒng)的抗氧化酶。 本研究的目的是研究斑馬魚(yú)抗氧化防御系統(tǒng)、GH/IGF 和 HPT 軸對(duì) IPPD 暴露的反應(yīng)機(jī)制。
發(fā)育毒性：IPPD 對(duì)斑馬魚(yú)的 96 小時(shí) LC50 為 1.2 mg/L，95% 置信區(qū)間為 0.9-1.5 mg/L，根據(jù)全球化學(xué)分類(lèi)和標(biāo)簽協(xié)調(diào)手冊(cè) (GHS) 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，IPPD 對(duì)斑馬魚(yú)具有劇毒。三個(gè)暴露組的孵化率均下降，0.1200 mg/L處理組的孵化率比對(duì)照組低39.76%。
圖1、暴露于 IPPD (0, 0.0012, 0.0120 和 0.1200?mg/L) 的斑馬魚(yú)（a） 48?h的孵化率、(b) 60 秒內(nèi)自主運(yùn)動(dòng)、(c) 120?h胚胎的體長(zhǎng)。
與對(duì)照組相比，所有 IPPD 治療組的自發(fā)運(yùn)動(dòng)均顯著降低，0.0012、0.0120 和 0.1200?mg/L 治療組的自發(fā)運(yùn)動(dòng)分別降低了 28.5%、31.17% 和 68.5%。暴露120?h后，0、0.0012、0.0120和0.1200?mg/L的平均體長(zhǎng)分別為4.15（?±?0.16）、4.02（?±?0.16）、3.85（?±?0.10）和3.75（?±?0.06）mm。暴露于 0.0120 和 0.1200?mg/L IPPD 后觀察到顯著下降。記錄了IPPD引發(fā)斑馬魚(yú)幼體的畸形。與對(duì)照組相比，所有治療組均觀察到典型畸形，包括彎尾畸形（BT）、脊柱彎曲畸形（BS）和卵黃囊腫（VC）。此外，觀察表明，畸形可能以一種形式出現(xiàn)，也可能同時(shí)以多種形式出現(xiàn)。
GH/IGF 軸上的基因轉(zhuǎn)錄譜：暴露于IPPD后，gh的轉(zhuǎn)錄水平（1.13、1.11和1.04倍）沒(méi)有顯著變化。同樣，經(jīng)IPPD處理后，ghrh的表達(dá)也沒(méi)有顯著變化。ghra 基因表達(dá)水平（0.77、0.91 和 0.57 倍）在 0.0012 和 0.1200?mg/L 處理組中下調(diào)，而 ghrb（1.68、1.58 和 1.09 倍）在 0.0012 和 0.0120?mg/L 暴露組中顯著上調(diào)。
圖 2、 斑馬魚(yú)胚胎暴露于 0、0.0012、0.0120 和 0.1200?mg/L IPPD 下 96?h 的 GH/IGF 軸相關(guān)基因的 mRNA 表達(dá)譜。
在三個(gè)IPPD暴露組中，igf1的表達(dá)（0.32、0.27和0.47倍）顯著下調(diào).。同樣，在三個(gè)IPPD暴露組中，igf1ra（0.09、0.09和0.25倍）和igf1rb（0.12、0.11和0.68倍）的表達(dá)也顯著下調(diào)。igf2a（1.17、1.00和0.68倍）和igf2b（1.15、1.07和0.57倍）的轉(zhuǎn)錄水平僅在0.1200?mg/L IPPD組中下調(diào)。與 igf2a 和 igf2b 類(lèi)似，igf2r 的轉(zhuǎn)錄水平（1.25、1.18 和 0.42 倍）僅在 0.1200?mg/L IPPD 組中下調(diào)。igfbp1a（0.93、0.79和0.19倍）和igfbp1b（1.27、1.18和0.22倍）的轉(zhuǎn)錄水平僅在0.1200?mg/L處理組顯著下調(diào)。在三個(gè)IPPD暴露組中，igfbp2a（0.33、0.44和0.48倍）和igfbp6b（0.58、0.42和0.28倍）的轉(zhuǎn)錄水平顯著下調(diào)。igfbp5a的基因表達(dá)（0.89、1.42和1.19倍）僅在0.0120?mg/L IPPD組中上調(diào)。 IPPD對(duì)igfbp7的表達(dá)無(wú)顯著影響（1.09、1.26和1.23倍）。
HPT軸基因轉(zhuǎn)錄譜：與對(duì)照組相比，所有暴露組的tshβ（0.69、0.59和0.53倍）和crh（0.64、0.52和0.37倍）基因均呈濃度依賴(lài)性下調(diào)。
圖 3 、斑馬魚(yú)胚胎暴露于 0、0.0012、0.0120 和 0.1200?mg/L 的IPPD 96?h 時(shí)，HPT 軸相關(guān)基因的 mRNA 表達(dá)譜。暴露于 0.0012?mg/L 和 0.1200?mg/L IPPD 顯著上調(diào) dio2 的表達(dá)（1.30、1.17 和 1.31 倍）。同樣，三個(gè) IPPD 暴露組中，tr?α（0.54、0.49 和 0.38 倍）和 tr?β（0.55、0.46 和 0.40 倍）的表達(dá)顯著下調(diào)。
GH和IGF含量：與對(duì)照組相比，三個(gè)IPPD治療組的GH激素水平顯著降低。同樣，與對(duì)照組相比，暴露于IPPD顯著降低IGF的激素水平。仔魚(yú)暴露120小時(shí)后測(cè)量全身THs水平。 各治療組T3、T4總水平呈下降趨勢(shì)。同時(shí)，與對(duì)照組相比，所有暴露組的T3與T4比率均顯著降低。
圖4、 暴露于0、0.0012、0.0120和0.1200mg/L的IPPD直至120 hpf斑馬魚(yú)仔魚(yú)GH（a）和IGF（b）激素水平
圖5、（a） 甲狀腺素（T4）含量；（b） 3,5,30-三碘甲狀腺原氨酸（T3）含量；（c） 暴露于0、0.0012、0.0120和0.1200mg/L的IPPD直至120 hpf斑馬魚(yú)仔魚(yú)的T3/T4比值。
氧化應(yīng)激：暴露于 IPPD 會(huì)導(dǎo)致 MDA 和 GSH 水平以及 SOD 和 CAT 的酶活性發(fā)生顯著變化。與對(duì)照組相比，所有治療組的SOD活性均呈劑量依賴(lài)性下調(diào)，CAT活性均顯著下調(diào)。三個(gè)治療組的MDA含量均有不同程度的升高。 而0.0012和0.0120?mg/L組GSH含量較對(duì)照組降低。
圖 6. 暴露于 0、0.0012、0.0120 和 0.1200?mg/L IPPD 直至 120 hpf 的斑馬魚(yú)仔魚(yú) SOD (a)、CAT (b) 和 MDA (c)、GSH (d) 水平的變化。
討論：IPPD對(duì)生物體的毒性尚不清楚。根據(jù)幾項(xiàng)簡(jiǎn)短的研究，IPPD對(duì)大鼠具有中等毒性，對(duì)家兔具有極低毒性。IPPD是動(dòng)物和人類(lèi)的皮膚敏化劑，有可能誘發(fā)哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變。根據(jù)魚(yú)類(lèi)的急性毒性結(jié)果，IPPD對(duì)藍(lán)鰓太陽(yáng)魚(yú)、虹鱒和黑頭鯉具有高度毒性。目前沒(méi)有關(guān)于IPPD對(duì)魚(yú)類(lèi)亞急性影響的信息。在本研究中，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室條件下評(píng)估了IPPD對(duì)斑馬魚(yú)胚胎-仔魚(yú)生長(zhǎng)發(fā)育階段的影響。對(duì)孵化率和體長(zhǎng)有顯著影響，這表明胚胎發(fā)育直接延遲。自發(fā)運(yùn)動(dòng)是肌肉和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)共同發(fā)育的結(jié)果，是評(píng)估化學(xué)品對(duì)魚(yú)類(lèi)毒性的重要毒理學(xué)終點(diǎn)。我們還檢測(cè)到仔魚(yú)的自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少。 因此，IPPD 暴露后自發(fā)運(yùn)動(dòng)的濃度依賴(lài)性減少可能意味著由于 IPPD 潛在的神經(jīng)發(fā)育毒性而導(dǎo)致的發(fā)育遲緩。 需要進(jìn)一步的調(diào)查來(lái)證實(shí)這一觀察結(jié)果。多種環(huán)境化學(xué)物質(zhì)，如金屬元素、納米顆粒、持久性有機(jī)污染物、殺蟲(chóng)劑，均可誘發(fā)脊柱彎曲等骨骼異常。脊柱畸形可能是由于健康肌肉骨骼系統(tǒng)發(fā)育所必需的肌節(jié)和/或肌球蛋白形成減少所致。在本研究中，IPPD引起的畸形可能是一種或多種機(jī)制的結(jié)果。由于確定畸形的機(jī)制不是本研究的目標(biāo)，因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查它們。
暴露于IPPD的GH/IGF軸反應(yīng)：在我們的研究中，暴露于IPPD后，仔魚(yú)的體長(zhǎng)受到顯著抑制，這表明IPPD影響了仔魚(yú)的生長(zhǎng)性能。生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸在魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起主導(dǎo)作用。初始階段 GH/IGF 軸的任何缺陷都可能對(duì)魚(yú)類(lèi)的生長(zhǎng)產(chǎn)生永久性影響。 這種在脊椎動(dòng)物發(fā)育早期形成的復(fù)雜生長(zhǎng)系統(tǒng)主要由配體、受體和一些具有高親和力的結(jié)合蛋白組成。GH/IGF 軸由配體（胰島素樣生長(zhǎng)因子-I、胰島素樣生長(zhǎng)因子-II）、受體（胰島素樣生長(zhǎng)因子-IR、胰島素樣生長(zhǎng)因子-ⅡR）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白）組成，以協(xié)調(diào)的方式調(diào)節(jié)幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型的增殖、分化和存活。GH/IGF 軸在調(diào)節(jié)魚(yú)類(lèi)的體細(xì)胞生長(zhǎng)和孵化后發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是環(huán)境污染物影響的指標(biāo)。我們檢測(cè)了GH/IGF軸相關(guān)基因的表達(dá)。生長(zhǎng)激素通過(guò)與肝臟中的生長(zhǎng)激素受體 (GHR) 結(jié)合來(lái)刺激 IGF 的合成和釋放。 斑馬魚(yú)有兩種主要的 GHR（ghra 和 ghrb）。gh 的表達(dá)影響兩種特定受體（ghra 和 ghrb）的表達(dá)。gh的表達(dá)沒(méi)有明顯變化，而ghra的表達(dá)明顯下調(diào)。 因此，ghrb的表達(dá)上調(diào)，以彌補(bǔ)ghra的不足，維持受體的平衡。生長(zhǎng)激素釋放激素（ghrh）是促進(jìn)垂體分泌GH的最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌因子。 ghrh的表達(dá)沒(méi)有顯著變化，表明ghrh可能不促進(jìn)gh的表達(dá)。IGFs家族，包括IGFI和IGFII，是脊椎動(dòng)物中進(jìn)化上保守的肽，通過(guò)保守的信號(hào)通路發(fā)揮作用。斑馬魚(yú)基因組包含哺乳動(dòng)物IGF2的兩個(gè)同源物（igf2a和igf2b）。這些IGFs參與細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝，IGFs的生物活性和生物利用度受IGFBPs調(diào)控。IGFBPs對(duì)IGFs的親和力高于對(duì)IGFRs的親和力。 IGFBP家族有6個(gè)成員，包括IGFBP1-IGFBP6。 哺乳動(dòng)物通常有六種 IGFBP，而其他一些物種則缺乏其中的一種或多種。例如，雞和斑馬魚(yú)沒(méi)有 IGFBP 4 基因。在我們的研究中，IGFs（igf1、igf2a和igf2b）基因和IGF蛋白水平以及IGFR（igf1ra、igfrb和igf2r）的下調(diào)可能是IGFBPs（igfbp2a、igfbp1a和igfbp6b）下調(diào)的結(jié)果。IGFBPs通過(guò)影響IGF的轉(zhuǎn)運(yùn)而影響IGF的正常水平和生理功能，從而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育受損。我們使用qRT PCR檢測(cè)IGFBPs（igfbp1b、igfbp2a、igfbp6b、igfbp1a、IGFBP7和igfbp5a）的表達(dá)。其中igfbp2a、igfbp6b和igfbp1a顯著下調(diào)，igfbp7和igfbp5a輕微上調(diào)。IGFBP-1是一種與IGF結(jié)合的分泌蛋白，在調(diào)節(jié)體細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老中起著至關(guān)重要的作用。qRT-PCR結(jié)果表明斑馬魚(yú)中igfbp1a的轉(zhuǎn)錄水平顯著下調(diào)，表明IPPD暴露后斑馬魚(yú)的生長(zhǎng)發(fā)育受到抑制。斑馬魚(yú)IGFBP-2是一種對(duì)IGF-I和IGF-II（而非胰島素）具有高度親和力的基因編碼蛋白，在體外可抑制IGF誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)。本研究中觀察到的igfbp2a的顯著下調(diào)表明IPPD對(duì)斑馬魚(yú)的早期胚胎發(fā)育造成不利影響。研究表明，IGFBP6s（igfbp6a和igfbp6b）是一種抑制性蛋白質(zhì)，可能通過(guò)結(jié)合IGF抑制IGF在體內(nèi)的作用。在我們的研究中，igfbp6b轉(zhuǎn)錄水平的下調(diào)可能會(huì)影響IGF的正常功能。我們的結(jié)果表明，暴露于IPPD后，參與GH/IGF軸的基因表達(dá)受到干擾，這可能導(dǎo)致斑馬魚(yú)胚胎的生長(zhǎng)抑制。
暴露于IPPD的HPT軸響應(yīng)：在脊椎動(dòng)物中，除GH/IGF軸外，HPT軸在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中也起著重要作用，負(fù)責(zé)維持正常的甲狀腺激素濃度。HPT軸功能的改變會(huì)影響新陳代謝、滲透調(diào)節(jié)和發(fā)育。在本研究中，暴露于IPPD后，斑馬魚(yú)仔魚(yú)的全身THs（T4和T3）水平降低。我們的結(jié)果表明，暴露于IPPD可干擾體內(nèi)甲狀腺激素。IPPD破壞了斑馬魚(yú)仔魚(yú)的甲狀腺系統(tǒng)。qRT-PCR檢測(cè)HPT軸相關(guān)基因的表達(dá)。甲狀腺濾泡中T4和T3的合成和釋放受垂體促甲狀腺激素（tsh）的控制。在哺乳動(dòng)物中，促甲狀腺素釋放激素（trh）或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（crh）是tsh的主要調(diào)節(jié)者，而在硬骨魚(yú)中，tsh的分泌由crh調(diào)節(jié)。因此，crh和tshβ的下調(diào)可能與甲狀腺激素含量降低有關(guān)。因此，本研究中觀察到的仔魚(yú)全身總甲狀腺激素（T4和T3）含量的降低可能是由于crh和tshβ表達(dá)下調(diào)所致。碘甲狀腺原氨酸脫碘酶 (dios) 負(fù)責(zé)甲狀腺激素的激活和失活，甲狀腺激素在脊椎動(dòng)物的循環(huán)和外周 THs 水平中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。以往的研究表明，脫碘酶的轉(zhuǎn)錄水平是暴露于環(huán)境污染物的魚(yú)類(lèi)甲狀腺破裂的敏感分子生物標(biāo)記物。THs在維持脊椎動(dòng)物的正常生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，THs與肝臟、眼睛和生殖器官等各種器官中的甲狀腺激素受體（thrα和thrβ）結(jié)合并激活，從而誘導(dǎo)生理活動(dòng)和行為。我們的研究結(jié)果表明，在不同濃度的 IPPD 處理后，thrα 和 thrβ 的表達(dá)水平顯著下調(diào)，這可能會(huì)導(dǎo)致斑馬魚(yú)仔魚(yú)的生長(zhǎng)抑制和發(fā)育障礙。氧化應(yīng)激也會(huì)影響水生生物的生長(zhǎng)、生存和發(fā)育。抗氧化防御系統(tǒng)由酶和非酶成分組成。 酶系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶 (SOD)、過(guò)氧化氫酶 (CAT) 和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 (GPx)，而還原型谷胱甘肽 (GSH) 是重要的非酶抗氧化劑之一。SOD和CAT活性的顯著降低表明，暴露于IPPD后，斑馬魚(yú)仔魚(yú)體內(nèi)活性氧（ROS）和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡被破壞。谷胱甘肽是一種重要的抗氧化劑，其含量可以反映細(xì)胞器的抗氧化能力。谷胱甘肽含量的顯著降低表明抗氧化劑的過(guò)度消耗，因此導(dǎo)致抗氧化防御能力的顯著降低。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的主要氧化產(chǎn)物。 本研究中 MDA 生成的增加表明，暴露于 IPPD 后可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。 鑒于氧化應(yīng)激與生長(zhǎng)性能之間的關(guān)系，可以推斷氧化應(yīng)激是IPPD對(duì)生長(zhǎng)的毒性作用之一。
結(jié)論：我們的研究表明，暴露于IPPD的斑馬魚(yú)胚胎表現(xiàn)出明顯的生長(zhǎng)抑制，并改變了GH/IGF的激素含量以及GH/IGF和HPT軸相關(guān)基因的表達(dá)水平。我們可以推斷，IPPD 誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制是由 GH/IGF 和甲狀腺內(nèi)分泌系統(tǒng)破壞的綜合作用造成的。此外，IPPD的處理顯著影響斑馬魚(yú)胚胎的抗氧化狀態(tài)，其機(jī)制需要進(jìn)一步研究。鑒于IPPD作為橡膠抗氧化劑的廣泛使用，其殘留物存在于環(huán)境中，需要進(jìn)一步研究，以評(píng)估IPPD單獨(dú)或與其他化學(xué)品組合使用對(duì)魚(yú)類(lèi)的長(zhǎng)期影響。
原文出自：IPPD-induced growth inhibition and its mechanism in zebrafish - ScienceDirect
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