有這樣一種罕見病，患者的面部會(huì)出現(xiàn)紅褐色或與皮膚同色的小突起，以鼻子為中心，向鼻翼兩邊以蝴蝶形狀長(zhǎng)出，并對(duì)稱散布在面部，就像是在臉上畫出了一個(gè)蝴蝶結(jié)的圖案。這種病有一個(gè)美麗的名字——蝴蝶結(jié)癥，在醫(yī)學(xué)上又稱結(jié)節(jié)性硬化癥。今年5月15日，是第11個(gè)“全球結(jié)節(jié)性硬化癥關(guān)愛日”。該紀(jì)念日于2012年由美國(guó)結(jié)節(jié)性硬化癥聯(lián)盟（Tuberous Sclerosis Alliance）和世界各地的結(jié)節(jié)性硬化癥患者組織、基金會(huì)、醫(yī)生和研究人員等發(fā)起，以此呼吁全世界的人們攜手共同關(guān)注結(jié)節(jié)性硬化癥患者群體。 

TSC的主要分子機(jī)制是腫瘤抑制基因TSC2失活突變，少數(shù)患者有TSC1失活突變。通常，TSC2基因突變患者的病情比TSC1基因突變患者重，基因突變的臨床外顯率幾乎達(dá)到100％。部分患者檢測(cè)不到TSC1或TSC2的突變。生理狀態(tài)下，TSC腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白質(zhì)復(fù)合體抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。當(dāng)TSC1或TSC2基因失活后，過度活化的mTOR促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝、細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致TSC的發(fā)生。 

TSC是伴有癲癇和自閉癥的最常見遺傳病?？砂l(fā)生在所有人種和民族，男性和女性的發(fā)病率無差異，每6000-10000名新生兒中有1名患有TSC。約2/3的TSC患者沒有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一診斷為TSC，其子女患病概率是50％[4]。

TSC1基因的位點(diǎn)在9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)4帶（9q34），TSC2基因位點(diǎn)在16號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶（16p13）。TSC1基因包含23個(gè)外顯子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為8.6kb的mRNA。將TSC1蛋白稱為錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin），該蛋白由1164個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量為130kD。TSC2基因包含41個(gè)外顯子，總長(zhǎng)度為44kb，TSC2基因的表達(dá)產(chǎn)物稱為馬鈴薯蛋白（tuberin），該蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為198kD，含有1807個(gè)氨基酸。 

Hamartin蛋白和Tuberin蛋白在高爾基體上形成異二聚體（heterodimer），即Tuberin-Hamartin復(fù)合物并共同發(fā)揮功能，該復(fù)合物具有GTP激活蛋白（GAP）作用，在PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Ras/有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控下，負(fù)向調(diào)節(jié)下游Rheb蛋白，抑制mTOR蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)細(xì)胞代謝、增殖和細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，并有抗腫瘤作用。

TSC基因突變導(dǎo)致mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，mTORC1蛋白活性增強(qiáng)，促進(jìn)下游S6K1蛋白和4E-BP蛋白磷酸化，并負(fù)反饋抑制上游AKT蛋白激活，同時(shí)，TSC蛋白功能缺失亦抑制mTORC2蛋白介導(dǎo)的AKT蛋白激活，二者共同作用導(dǎo)致蛋白合成和細(xì)胞增殖增加，從而出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)瘤等病理改變。TSC蛋白功能障礙對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)和遷移、軸突形成、突觸可塑性具有顯著影響，可以造成相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；此外，mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路亦與肥胖、2型糖尿病、神經(jīng)退行性變和衰老等的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)[2]。

TSC常表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，其發(fā)生發(fā)展有一定的階段性。在胎兒/新生兒期可以出現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，大部分可自發(fā)消退；出生后數(shù)月就可出現(xiàn)癲癇癥狀和皮膚癥狀；隨著年齡的增大，出現(xiàn)腎血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的腫瘤性病變；成年女性肺部容易出現(xiàn)肺部LAM（肺部淋巴管肌瘤病）。腦部病變主要包括腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和室管膜下結(jié)節(jié)等。皮膚病變包括出生后可見的白斑，逐漸生長(zhǎng)的面部血管纖維瘤、鯊革斑、甲周纖維瘤及前額斑塊等；高達(dá)90％的TSC患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤；約50％患者病變累及視網(wǎng)膜，但很少影響視力；約35％女性患者肺部出現(xiàn)LAM；其他如肝臟、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般癥狀較輕。 

由于TSC患者的癥狀出現(xiàn)在多個(gè)學(xué)科，常在多個(gè)學(xué)科就診，需要提高診斷意識(shí)，使患者避免誤診和漏診；同時(shí)，多學(xué)科的合作對(duì)TSC患者的管理是非常重要的，TSC的核心受累器官包括神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎臟和肺臟。 

1.影像學(xué)檢查TSC累及全身多個(gè)器官。特征性的影像表現(xiàn)包括：腦室管膜下結(jié)節(jié)（subependymal nodules, SEN）和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma, SEGA），腦皮層發(fā)育不良，心臟橫紋肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，腎血管平滑肌脂肪瘤等。

罕見病數(shù)據(jù)庫(kù)（以下簡(jiǎn)稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯(lián)盟理事長(zhǎng)單位——清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心主持開發(fā)，并由副理事長(zhǎng)單位賽業(yè)生物提供生物遺傳技術(shù)支持，歷經(jīng)1.0至2.0版本升級(jí)，可為用戶提供相應(yīng)罕見病的信息，并更好的服務(wù)科研人員對(duì)于數(shù)據(jù)查詢和數(shù)據(jù)挖掘的需求。

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