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一．背景

同種異體植入性醫(yī)療器械是以同種來源組織為原料加工或組成的產品，例如同種異體骨、同種異體肌腱、生物羊膜等。同種異體骨具有與自體骨最為類似的結構，經凍干、輻照或化學處理后降低了免疫原性，同時又保有一定的生物學活性，植入后組織相容性良好，安全性高，臨床療效僅次于自體骨材料，具有其他人工合成材料無可比擬的優(yōu)越性，近年來該類產品的注冊申報量逐漸增多。然而同種異體骨植入產品具有一定特殊的風險性，如病毒傳播風險、免疫排斥風險、安全有效風險等，并且存在倫理學問題，對于監(jiān)管機構政策制定和企業(yè)研發(fā)生產都是較大的挑戰(zhàn)。本研究整理了同種異體骨植入物在美國的監(jiān)管現(xiàn)狀，旨在探究該類產品在國際領域的監(jiān)管思路。

二．美國的監(jiān)管法規(guī)

1984年，美國出現(xiàn)了第一例因人體組織移植而導致艾滋病病毒（HIV）感染的病例，引發(fā)美國疾病控制與預防中心（CDC，Centers for Disease Control and Prevention）和美國食品及藥物管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）的重視。對此，F(xiàn)DA表示亟需保護公眾健康，避免因移植帶有艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等傳染病病毒的組織而導致疾病傳播，并于1993年緊急發(fā)布且立即執(zhí)行一項臨時性條例，要求對用于移植的人體組織進行供體篩查和特定傳染病檢測，并保留完整記錄[1]。1997年，F(xiàn)DA對其進行說明和修正，最終頒布了《美國聯(lián)邦法典》第21章第1270部分（21 CFR Part 1270），對人體組織移植進行監(jiān)管[2]。同年FDA提出基于風險的分級監(jiān)管方法，涉及產品范圍更廣。在匯總公眾和利益相關者的反饋意見后，于2001年發(fā)布了《美國聯(lián)邦法典》第21章第1271部分（21 CFR Part 1271）。21 CFR Part 1270和21 CFR Part 1271法規(guī)、《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》（FD&C法案）和《公共健康服務法案》（PHS法案）共同組成了對人類細胞、組織、由人類細胞或組織組成的產品（HCT/Ps，human cells, tissues, and cellular and tissue-based products）的法律法規(guī)監(jiān)管框架。

三．美國對HCT/Ps產品的分類管理

1.低風險HCT/Ps產品

FDA在21 CFR Part 1271法規(guī)中規(guī)定了HCT/Ps涵蓋的產品類型，包括但不僅限于骨骼、韌帶、皮膚、硬腦膜、心臟瓣膜、角膜、來自外周血和臍帶血的造血干細胞/祖細胞、經過改造的自體軟骨細胞、人工合成基質上的表皮細胞、精液或其他生殖組織[3]。依據(jù)該法規(guī)第10小節(jié)以及2020年FDA補充發(fā)布的《HCT/Ps的監(jiān)管考慮：最低限度處理和同源性使用》工作指南[4]，當HCT/Ps產品完全符合以下四項要求時：（1）最低限度處理，即不改變結構性組織的原始特性，不改變細胞或非結構性組織的生物學特性；（2）僅供同源性使用，即在受體中具有與供體相同的基本功能；（3）不與其他產品組合使用；（4）不具有全身性作用，其主要功能不依賴于活細胞的代謝活動，則該產品將認為是低風險產品，由FDA下設的生物制品審評與研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）管理，僅受PHS法案第361章的監(jiān)管。這類產品的來源和風險相對可控，制備過程對產品本身特性無較大影響，監(jiān)管的主要目的是防止傳染病在供體和受體間的傳播。因此這類低風險HCT/Ps產品無需經過上市前審批，生產運營該產品的機構僅需每年在FDA注冊，并提供相關所有HCT/Ps產品信息即可。機構職能涉及人體細胞或組織的回收、篩查、處理、儲存、標簽、包裝和銷售，以及細胞或組織供體的篩選和測試。

2.高風險HCT/Ps產品

不能完全滿足上述四項要求的HCT/Ps產品屬于高風險產品，依其產品特性可歸類為藥品、器械和/或生物制品，除了受21 CFR Part 1271法規(guī)約束外，還受PHS法案第351章、FD&C法案及相關規(guī)定的監(jiān)管，需要FDA批準方可用于臨床試驗，并在驗證其安全有效性后方可上市銷售。FDA在2015年發(fā)布的合規(guī)計劃指導手冊（Compliance Program Guidance Manual）中指出[5]，高風險HCT/Ps產品中：

（1）用于人類細胞治療和基因治療的產品，如經培養(yǎng)的軟骨細胞、經培養(yǎng)的神經細胞、用于免疫療法的淋巴細胞、基因治療產品、人類克隆產品、用于基因治療的人類細胞遺傳物質、非親屬的同種異體造血干細胞、非親屬供體淋巴細胞輸注產品，受生物制品審評與研究中心（CBER）監(jiān)管；

（2）由人體組織構成的器械產品，如角膜透鏡、儲存的臍帶靜脈植入物、人源性膠原蛋白、用于A-V轉流的股靜脈，受FDA下設的醫(yī)療器械和輻射健康中心（CDRH，Center for Device and Radiological Health）監(jiān)管；

（3）對于組合產品，含有添加劑（甘油、透明質酸鈉、硫酸鈣、明膠、膠原蛋白等）的脫礦骨產品，歸類為器械；骨與肌腱組合使用的同種異體植入物，歸類為器械；在合成膜上或與膠原共培養(yǎng)的細胞，可歸類為器械或者生物制品。組合產品的監(jiān)管機構選擇需結合其產品特征而定。

3.同種異體骨植入材料的監(jiān)管分類

對于受CBER監(jiān)管的機構及其產品，F(xiàn)DA的HCT/Ps官方數(shù)據(jù)庫（HCTERS，Human Cell And Tissue Establishment Registration）可查詢已授予認證標識（FEI，F(xiàn)DA Establishment Identifier）的機構，且附對應產品列表[6]。截止至2024年4月，有效注冊的機構共有2331家，涉及“骨骼”產品的機構共703家。例如美國著名的非營利組織MTF Biologics，可查詢到的注冊于不同城市的機構共有8家，機構職能涉及篩查、儲存、銷售等，產品類型涉及同種異體骨、生物羊膜、同種異體皮膚等。該機構生產的同種異體骨移植產品AlloQuent?，保留原骨骼結構特性，可用于頸椎前路手術、腰椎前路和后路手術；另一產品Trinity ELITE?，由松質骨、脫礦皮質骨和活細胞構成，用于治療骨缺損疾病。

對于受CDRH監(jiān)管的機構及其產品， FDA的醫(yī)療器械上市前通知即510(k)數(shù)據(jù)庫，可查詢歸屬于醫(yī)療器械的產品上市情況[7]。根據(jù)上述分類，含有添加劑的脫礦骨產品歸類為器械。設置器械名稱為脫礦骨（“DBM”或“Demineralized Bone Matrix”），分組為骨科或齒科（“Orthopedic”或“Dental”），截止至2024年4月共檢索到44條的510(k)號碼，且產品在美國均屬于II類醫(yī)療器械。例如Medtronic公司所生產的ProgenixTM DBM Putty，由DBM、牛膠原蛋白和海藻酸鈉組成，歸屬骨科器械的產品（K060794）可用于非承重性骨缺損的填充；歸屬于口腔科器械的產品（K080462）可用于牙槽骨及頜面部骨缺損的填充修復。再比如Nanotherapeutics公司所生產的NanoFUSE? DBM（K142104），由DBM、人工合成生物活性玻璃和豬明膠組成，可用于常規(guī)的骨缺損填充，也可與自體骨移植物結合作為脊柱后外側的骨移植物擴展器使用。

四．同種異體骨相關不良事件

自1985年最后一例因骨移植導致HIV感染的病例報道后，美國境內再未報道過有明顯證據(jù)的艾滋病或肝炎的傳播[8]。然而在2021年，美國全境內多處爆發(fā)因結核分枝桿菌（Mtb，M. tuberculosis）引發(fā)的結核病，發(fā)病率和死亡率均高，調查發(fā)現(xiàn)該疫情與某公司的某一批次含有活細胞的同種異體骨植入產品有關[9]。該批次產品來自一位已故的80歲男性捐贈者，生前未檢測出結核病，無相關臨床癥狀或體征。其捐贈的骨骼加工成154個單元后分發(fā)至美國20個不同的州省，共有113名受試者植入136個單元，其中有8人在接收到結核病疫情通知前后死亡，有87名受試者確診患結核病。在召回的8個未使用單元中均檢測到了Mtb，且與確診受試者體內Mtb的基因一致性超過99.99%。

2023年，美國又第二次出現(xiàn)與2021年極為相似的結核病疫情[10]。7月，美國疾病控制與預防中心（CDC）收到報告稱兩名來自不同州省的患者，在接受脊柱外科手術后被診斷患有肺結核。該手術使用了的帶有活細胞的同種異體骨產品，捐贈者死于肺炎和敗血癥，無任何結核病風險因素記錄。CDC與FDA緊急組織調查，確認植入該批產品的36名受試者中，共5人經實驗室診斷確診結核病，至少有10名其他受試者的臨床體征或癥狀與結核病相符，最初報告患病的2人因結核病死亡。召回的未使用單元與受試者體內Mtb的基因高度一致，證實了同種異體骨產品為傳播源。

目前FDA現(xiàn)行法規(guī)不要求對器官或組織的捐贈者進行結核病檢查結核病風險因素評估，也通常不對Mtb進行檢測。CDC和FDA對兩次疫情高度重視，迫切表示需改進供體篩查和基于培養(yǎng)的實驗室檢測，降低因同種異體植入物導致的結核病傳播風險。FDA表示目前正在評估這一風險，制定適當?shù)木徑獠呗院蜋z測方案。